Моноклонални антитела при псориазис и склероза. Моноклонални антитела при множествена склероза

Съдържание:

Моноклонални антитела при псориазис и склероза. Моноклонални антитела при множествена склероза
Моноклонални антитела при псориазис и склероза. Моноклонални антитела при множествена склероза
Anonim

Моноклоналните антитела са чудо на генното инженерство. Те помагат да се отървете от много патологии. Препаратите на базата на моноклонални антитела се считат за най-новите. След това нека разберем какви са тези елементи, какви ползи носят.

моноклонални антитела
моноклонални антитела

Обща информация

Използването на моноклонални антитела започна едва наскоро. В продължение на няколко десетилетия беше невъзможно да се отървем от някои патологии. Те включват по-специално онкологични, автоимунни, инфекциозни, сърдечно-съдови заболявания. Лечението с моноклонални антитела се провежда при възпалителни реакции от различен произход, идиопатична белодробна фиброза, хепатит В, ревматоиден артрит, СПИН. Болестите, при които прибягват до помощта на тези елементи, включват също системен лупус еритематозус, болест на Алцхаймер, мускулна дистрофия и алергични реакции. Моноклоналните антитела са ефективни при множествена склероза, диабет и други патологии.

Разпространение на фондовете на фармацевтичния пазар

От средата на 90-те години на миналия век до днес са одобрени повече от 30 лекарства, които включват моноклонални антитела. Първоначално безопасността, надеждността на технологиите и методите за производство на средства предизвикаха някои опасения сред специалистите. Сега много фармацевтични компании работят върху създаването на лекарства, които ще включват моноклонални антитела. Прегледите на редица изследователи потвърждават ефективността и безопасността на тези средства. Това се потвърждава от факта, че днес има около 300 такива лекарства в процес на разработка в света.

История на откритията

За първи път моноклоналните антитела започват да се изследват в края на 19 век. Оттогава, за повече от сто години, тези елементи успяха да революционизират медицината. Те напълно обърнаха представите на специалистите за възможностите за излагане на наркотици.

Първа фаза на изследване

В края на XIX - началото на XX век се провежда имунизация с антитела от животински произход. Изследователите отдавна се интересуват от различни механизми, работещи в човешкото тяло. Един от най-интересните от тях е процесът на създаване на различни антитела. Тези елементи имат уникална характеристика по отношение на чужди вещества (антигени). Изследванията на учените бяха насочени към идентифициране на механизма на тези антитела.

Една от първите стъпки в изтъкването на този проблем беше откриването на методи за премахване на дифтерията. С този въпрос се заеха група учени от Института по инфекциозни патологии в Берлин. Трябва да се отбележи, че дифтерията в края на XIX век. считан за смъртоносен. Емил Беринг (имунолог-бактериолог) предполага, че лечението на тази патология може да бъде успешно, ако се прояви естествена защитна реакция чрез неутрализиране на токсина, освободен от дифтерийни бактерии. Заедно с японския учен Китасато, Беринг открива, че антитоксин (серум) от имунизирани животни може да се прилага за защита на неимунизирани животни.

През 1894 г. в Германия, по време на епидемия от дифтерия, отнела живота на около 50 000 деца, са направени първите 25 000 дози антитоксин. Behring е удостоен с Нобелова награда през 1901 г. за разработването на суроватка. По това време обаче ефективността на антитоксина беше доста ниска. Това се дължи на факта, че производството на антитела се извършва от тялото не на човек, а на животно. В резултат на това се развива само пасивен имунитет. Освен това беше необходимо антитоксинът да се приложи веднага след инфекцията, в противен случай не беше препоръчително и нямаше никакъв ефект.

Антисерумната терапия при хора също е била използвана от Jules Héricour и Charles Richet. Чрез имунизиране на животни със саркомна тъкан, те инжектират серума в тялото на хора, страдащи от рак. До средата на тридесетте години на ХХ век. практическото въвеждане на средства за формиране на пасивен имунитет е спряно. Това се дължи на откриването на антибиотици с широк спектър на действие.

приложение на моноклонални антитела
приложение на моноклонални антитела

Дешифриране на MAT структурата

До тридесетте години на миналия век започнаха да се появяват специални центрофуги. Благодарение на тези агрегати е постигнато разделяне на антителата по размер и електрически заряд. Последващото дешифриране обаче беше много трудно. Това се обяснява с големия размер на антителата, който надвишава размерите на протеиновите молекули двадесет пъти. Структурите на последния вече са били дешифрирани по това време.

До 1962 г., въз основа на множество изследвания, проведени от различни учени, Родни Портър е описал основната структура на антителата. Стана известно, че те се състоят от тежка и лека верига. Впоследствие е определена последователността от 1,3 хиляди аминокиселини. Те са част от протеиновата верига на антитялото, което се произвежда от миеломни (ракови) клетки. По това време това беше максималното декодиране на аминокиселинната последователност. През 1972 г. за тези изследвания Нобеловата награда е присъдена на Портър и Еделман, учените, с които е извършена тази работа. Въз основа на резултатите от изследването беше установено, че формата на антитялото е представена под формата на буквата Y. Долната му част е тежката верига. Има постоянна структура за различни антитела. Горната част на елемента е леки вериги. Благодарение на последното се осъществява свързването на антигена и антитялото, както и тяхната последваща неутрализация.

моноклонални антитела при множествена склероза
моноклонални антитела при множествена склероза

Разработване на технология за първичен синтез

До седемдесетте години на миналия век вече бяха известни редица важни аспекти на механизма на образуване и производство на антитела при хората. Така че беше възможно да се разкрие, че В-лимфоцитите участват в процеса. Освен това всеки от тях може да развие само едно антитяло. В-лимфоцитите се характеризират с редупликация. Поради това те произвеждат моноклонални антитела, идентични по структура, т.е. получени от една клетка. Производството на елементи със същата скорост, но в лабораторни условия, е постигнато от Koehler и Milstein през 1975 г. По това време способността на миеломните клетки бързо да произвеждат структури, идентични на себе си, е била проучена. В същото време беше възможно да се изолират елементи, произвеждащи антитела, от тялото на животните.

Има няколко етапа в технологията на Koehler и Milstein. Като опитно животно е взета мишка. Отначало тя развива имунитет към антигена. След това клетките, произвеждащи антитела, се изолират от далака на мишката. Те бяха комбинирани с миеломни елементи по специална технология. Резултатът беше хибридома. Нейните клетки в голям брой и непрекъснато синтезират антитела, насочени към известен антиген. Тази техника се превърна в революционна. Благодарение на нея стана възможно получаването на антитела, които изненадващо точно отговаряха на определена структура. Впоследствие тази технология беше подобрена.

През 1984 г. Милщайн, Кьолер и Йерне (имунолог от Дания) получават Нобелова награда за тяхната работа и участие в производството на антитела, които могат да се използват в диагностични изследвания и разработване на лекарства. С течение на времето са разработени и други технологии. Те направиха възможно подобряването на процеса на синтез на антитела чрез разработването на методи за рекомбинация на ДНК, клетъчно клониране и други постижения в генното инженерство.

хуманизирани моноклонални антитела
хуманизирани моноклонални антитела

Приложения за моноклонални антитела

Първите опити за прилагане на въвеждането на елементи, синтезирани изкуствено от животински клетки, бяха изпълнени с трудности. Говорим за изследвания, проведени през 1979 г. от Сташенко и Надлер. Те въведоха моноклонални антитела, синтезирани от миши клетки. Елементите са насочени срещу антигени, произведени на повърхността на ракови структури. Но по време на процеса беше установено, че миши моноклонални антитела се свързват в малка степен с туморни фрагменти. Тялото ги възприема като чужди. През 1986 г. се появи ново лекарство. Моноклоналните антитела, съдържащи се в него, допринесоха за облекчаване на отхвърлянето на трансплантиран бъбрек. Този инструмент се нарича "Ортоклон OKTZ". Той има селективен имуносупресивен ефект. Лекарството е от животински произход, синтезирано от миши хибридоми, които са получени чрез сливане на миелома и В-лимфоцити. Скоро след излизането на лекарството на пазара обаче става ясно, че дългосрочната терапия с моноклонални антитела губи ефективността си с времето. Това се дължи на факта, че животинските протеини са имуногенни за хората. С други думи, те се възприемат от тялото като чужди. Поради това при пациенти, които са инжектирани с миши антитела, започват да се образуват анти-миши елементи от човешката природа (HAMA). Имат неутрализиращ ефект.

Създаване на химерни структури

От началото на 90-те години на миналия век се използва нов метод за производство на моноклонални антитела. На базата на молекулярно-биологични технологии и рекомбинация на ДНК са създадени химерни структури. В тях част от молекула на мишка с помощта на методи на генно инженерство е заменена с място с човешки произход. Останалият фрагмент остана животно. Поради факта, че протеиновата последователност се състои от структури от човешки произход с 75%, значително по-малко HAMA се появяват при пациенти, които са инжектирани с хуманизирани моноклонални антитела. Впоследствие бяха пуснати лекарства като Rituxan и Mabthera, които се предписваха за рак, Remicade за болест на Crohn, Simulect за предотвратяване на остро отхвърляне на трансплантиран бъбрек, Reopro за предотвратяване на остър инфаркт и стенокардия. Всички тези лекарства съдържат химерни моноклонални антитела.

За псориазис, рак на стомаха и гърдата лекарства започват да се произвеждат малко по-късно. След разработването на химерни структури необходимостта от прибягване до помощта на животински елементи значително намаля. Въпреки това, в някои случаи лекарствата с миши антитела се предписват съвсем оправдано.

Днес има три медицински одобрени продукта, съдържащи животински структури. Това, по-специално, включва вече добре познатото лекарство "Ортоклон ОКТЗ", както и средствата "Бексар" и "Зевалин". Последните две са радиомаркирани миши антитела. Тяхната функция е да транспортират радиоизотопите до структурите на лимфома. Наличието на радиоактивен етикет прави възможно използването на тези моноклонални антитела в малки количества. В това отношение имуногенността, която се дължи на животински последователности, не е толкова значима в този случай. Освен всичко друго, наличието само на миши антитела в лекарствата ги прави малко по-ефективни. Това се обяснява с факта, че химерните структури могат да се свързват не само с целевите елементи, но и с нормалните клетки и да ги увредят. Друго лекарство, базирано на структури плъх-мишка, беше одобрено днес. Нарича се "Remmovab". Предписва се лекарство за злокачествен асцит.

терапия с моноклонални антитела
терапия с моноклонални антитела

Нови лекарства

До края на 90-те години, с помощта на методите на генното инженерство, изследователите успяха да сведат до минимум обема на животинските аминокиселинни последователности в изкуствено синтезираните антитела. В резултат на това са получени нови структури, които в още по-малка степен причиняват образуването на NAMA при хората. Оттогава на фармацевтичния пазар се появиха много нови продукти. По-специално те включват лекарства като Zenapax (препоръчва се за предотвратяване на отхвърляне на трансплантиран бъбрек), Herceptin (предписва се при рак на млечните жлези и стомаха), Xolair (при алергичен сезонен ринит и атопична бронхиална астма). Те използват нови моноклонални антитела. Лекарствата за псориазис са друга нова разработка на изследователите. По-специално беше пуснато такова лекарство като Raptiva.

Развитие от последното десетилетие

През 2000-те години техниките за генно инженерство бяха допълнително подобрени. Благодарение на това беше възможно да се получат човешки моноклонални антитела. При псориазис, ракови патологии, атопична бронхиална астма и други заболявания започнаха да се предписват лекарства от ново поколение. Днес такива инструменти най-често се разработват с помощта на технология за трансгенни животни. В този случай става дума за мишки, които са били отгледани с фрагменти от чужда ДНК. Също така, развитието се извършва с помощта на вируси бактериофаг.

Тежки заболявания

Трудно е да се надцени значението, което моноклоналните антитела имат за човечеството. Препаратите за псориазис се превърнаха в истински прогрес в медицината. Днес има много лекарства, насочени към премахване на тази патология. В момента псориазисът се лекува с моноклонални антитела, като се използват следните лекарства:

  • Даклизумаб и Базиликсимаб. Действието на тези лекарства е насочено срещу молекулата CD25.
  • Означава h3D1 и h1F1. Те съдържат хуманизирани антитела. Действието им е насочено срещу молекулите CD86 и CD80. В хода на клиничните изпитвания бяха отбелязани висока ефикасност и сравнително добра поносимост на тези лекарства.
  • "Ефализумаб". Това моноклонално антитяло е насочено срещу молекулата CD11a.
  • "Алефасепт" е разтворим протеин. Структурата му съдържа две молекули, взаимодействието на които произвежда сигнал, който активира лимфоцита.
  • "Кленоликсимаб". Това лекарство е насочено срещу CD4. Предписва се не само при псориазис, но и при диабет.
  • "Епратузумаб". Лекарството се бори с В-лимфоцитите.
  • "Анакинра" е изкуствено създаден антагонист на интерлевкиновия рецептор. При проникване в тялото той се свързва с IL-1 и му пречи да се свърже с рецептора си. Това от своя страна намалява възпалителния отговор.
  • лекарство с моноклонални антитела
    лекарство с моноклонални антитела

Друго често срещано заболяване днес е множествената склероза. Това е хронична автоимунна патология, която се проявява в средна и млада възраст - от 15 до 40 години. Някои моноклонални антитела при множествена склероза започнаха да се предписват почти случайно. Например, лекарството "Алемтузумаб". Това лекарство се препоръчва при пациенти с Т-клетъчен лимфом и хронична лимфоцитна левкемия. С течение на времето лекарите започнаха да отбелязват положителния ефект на това моноклонално антитяло върху пациенти с множествена склероза. Ефективността на инструмента по-късно беше потвърдена от проучвания, приключили през 2008 г. Въпреки това, лекарството има редица сериозни странични ефекти. По-специално, говорим за алергични реакции, инфекциозни усложнения, автоимунни патологии, свързани в повечето случаи с дисфункция на щитовидната жлеза. Ето защо, според редица експерти, лекарството "Алемтузумаб" може да се използва само като алтернативно лекарство за тези пациенти, които не са били подпомогнати от стандартните мерки. В изключително редки случаи се определя като основа.

Обещаващи области на изследване

Учените-разработчици си поставиха спешна задача - да създадат имуномагнитен филтър, един вид сорбент. Моноклоналните антитела, свързани с феромагнитни микроструктури и разположени в магнитно поле, са способни да извличат клетки с висока специфичност, например от тумор или костен мозък. След това филтърът се отделя, оставяйки само извлечените фрагменти. Чрез този метод е възможно да се свържат и елиминират злокачествените клетки и да се получат здрави клетки от костния мозък. В случай на хемопоетични нарушения, те се въвеждат в тялото на същия пациент.

Текущи проблеми

В Русия в момента се разработват около десет лекарства на базата на моноклонални антитела. Въпреки това учените днес са изправени пред много важни задачи. Един от тях е да се реши проблемът с имуногенността на лекарствата. Много препарати включват човешки антитела. Те със сигурност намаляват имуногенността, но не я елиминират напълно. Това е така, защото човешката защитна система е способна да произвежда антитела срещу всяко терапевтично антитяло.

Друг проблем е доста големият размер на MAT молекулите. В тази връзка те не могат да проникнат в клетките или дълбоко в тъканите. Лекарствата не са предназначени за перорално приложение. Това се дължи на факта, че за да се постигне желания ефект, концентрацията на моноклоналните антитела трябва да надвишава броя на мишените няколко хиляди пъти. Ето защо днес учените са загрижени за разработването на лекарства, които да комбинират всички полезни свойства на МАТ и нискомолекулярните лекарства.

моноклонални антитела за псориазис
моноклонални антитела за псориазис

Важни открития

Едно от най-новите разработки в областта на създаването на лекарства на базата на MAT е формирането на специални афители. Те имат свойствата на антитела, но имат относително малко молекулно тегло. Това им позволява да проникнат по-дълбоко в тъканите.

Друго развитие са нанотелата. Тези инструменти са много стабилни. Това им позволява да се използват както локално, така и вътрешно.

Друго ултрамодерно направление е разработването на домейн антитела. Те трябва да съответстват на различни участъци от леката и тежката верига на човешките структури и да са десет пъти по-малки от обичайните. Такива моноклонални антитела могат да се използват чрез инхалация и през устата.

Заключение

Смята се, че значителна пречка пред използването на моноклонални антитела е високата цена и продължителността на производствения процес. Въпреки това учените не спират да работят върху създаването на нови технологии, които биха позволили производството на лекарства в ускорени срокове и на достъпна цена. Като цяло експертите казват, че в близко бъдеще обхватът на патологиите, които могат да бъдат лекувани с моноклонални антитела, ще се разшири значително.

Препоръчано: